Anti-infectieux Mycamine^MD

^PrMycamine^MD

Micafungine sodique pour injection

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d'administration	Forme posologique et teneur	Ingrédients non médicamenteux cliniquement pertinents
Perfusion intraveineuse	Poudre lyophilisée pour injection / 25 mg, 50 mg et 100 mg par fiole	Lactose, acide citrique et/ou hydroxyde de sodium Il s'agit d'une liste complète de tous les ingrédients non médicinaux.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Mycamine est indiqué pour :

• le traitement des patients qui souffrent de candidémie, de candidose disséminée aiguë, de péritonite causée par Candida et d'abcès infectieux. Mycamine n'a pas été suffisamment évalué auprès de patients atteints d'endocardite, d'ostéomyélite ou de méningite causées par une infection à Candida;

• le traitement des patients atteints de candidose œsophagienne;

• la prophylaxie des infections à Candida chez les patients qui subissent une greffe hématopoïétique de cellules souches.

Gériatrie (> 65 ans) : Aucune différence globale n'a été observée sur les plans de l'innocuité ou de l'efficacité entre les patients âgés (> 65 ans) et les patients plus jeunes lors des études cliniques.

Pédiatrie (< 16 ans) : L'innocuité et l'efficacité de Mycamine n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans.

REMARQUE : L'efficacité de Mycamine contre les infections causées par d'autres champignons que Candida n'a pas été établie.

CONTRE-INDICATIONS

Mycamine est contre-indiqué chez les patients qui manifestent une hypersensibilité à la micafungine, aux échinocandines ou à l'un des ingrédients de ce médicament. (Pour une liste complète, voir la section Formes posologiques, Composition et Conditionnement de la monographie de produit).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Des cas isolés de réactions d'hypersensibilité graves (réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, y compris le choc anaphylactique) ont été signalés chez des patients traités par Mycamine. Si de telles réactions se produisent, il faut cesser la perfusion de Mycamine et administrer le traitement qui s'impose.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Dans le contexte d'une étude d'évaluation de la toxicologie du produit administré à des rats par voie intraveineuse sur une période de six mois, des carcinomes et des adénomes hépatiques ont été observés au cours de la période de récupération de 18 mois sans micafungine sodique dont l'objectif était l'évaluation de la réversibilité des lésions hépatocellulaires.

Les rats qui ont reçu la micafungine sodique pendant trois mois à raison de 32 mg/kg/jour (soit 8 fois la plus forte dose recommandée chez l'humain [150 mg/jour] selon les comparaisons en fonction de l'ASC), ont présenté des plaques/zones colorées, des hépatocytes multinucléés et des foyers cellulaires altérés lesquels ont été notés un et trois mois après la période de récupération, alors que les adénomes ont été observés 20 mois après la période de récupération. Des rats soumis à la même dose de micafungine sodique pendant six mois ont présenté des adénomes après une période de récupération de 12 mois; à la suite d'une période de récupération de 18 mois, on a relevé une incidence accrue d'adénomes et, en plus, on a décelé des carcinomes. Une dose plus faible de micafungine sodique (équivalant à 5 fois l'ASC chez l'humain) administrée pendant six mois au cours de cette étude chez des rats a donné lieu à une moindre incidence d'adénomes et de carcinomes après une période de récupération de 18 mois. La durée d'administration de la micafungine dans ces études sur le rat (3 ou 6 mois) est supérieure à la durée habituelle d'administration de Mycamine chez l'humain, qui est normalement inférieure à un mois dans le cas du traitement de la candidose œsophagienne, mais qui peut dépasser un mois dans le cas de la prophylaxie d'infections à Candida.

Bien que l'augmentation des carcinomes observée dans l'étude de six mois chez le rat n'ait pas atteint le seuil de significativité statistique, la persistance de foyers hépatocellulaires altérés subséquemment à l'administration de micafungine et la présence d'adénomes et de carcinomes au cours des périodes de récupération dénotent un lien de causalité entre la micafungine sodique et la présence de foyers hépatocellulaires altérés et de néoplasmes hépatiques. Aucune étude de la cancérogenèse de Mycamine chez des animaux observés durant toute leur vie n'a été menée, et l'on ignore si les néoplasmes hépatiques relevés chez les rats traités se produisent dans d'autres espèces ou s'il existe une dose-seuil pour cet effet.

Insuffisance hépatique

Des anomalies aux tests de fonction hépatique de laboratoire ont été observées chez des volontaires en bonne santé et chez des patients traités par Mycamine. Chez certains patients atteints de maladie sous-jacente grave qui ont reçu de la Mycamine avec plusieurs autres médicaments concomitants, des anomalies hépatiques cliniques sont survenues et des cas isolés de dysfonction hépatique importante, d'hépatite ou d'aggravation de l'insuffisance hépatique ont été signalés. Les patients qui présentent des anomalies à leurs tests de fonction hépatique alors qu'ils reçoivent Mycamine doivent être surveillés pour déceler tout signe d'aggravation de la fonction hépatique et il faut mesurer le rapport risque:avantage associé à la poursuite du traitement par Mycamine.

Insuffisance rénale

Des élévations de l'azote uréique du sang et de la créatinine et des cas isolés de dysfonction rénale importante ou d'insuffisance rénale aiguë ont été signalées chez des patients qui recevaient Mycamine. Lors d'essais contrôlés comparativement au fluconazole, l'incidence des réactions indésirables rénales liées aux médicaments a été de 0,4 % chez les patients traités par Mycamine et de 0,5 % chez les patients traités par le fluconazole. Les patients qui présentent des résultats anormaux à leurs tests de fonction rénale lors d'un traitement par Mycamine doivent être surveillés pour tout signe d'aggravation de leur fonction rénale.

Effets hématologiques

L'hémolyse intravasculaire aiguë et l'hémoglobinurie ont été observées chez des volontaires en bonne santé lors d'une perfusion de Mycamine (200 mg) qui prenaient de la prednisolone par voie orale (20 mg). Ce phénomène a été transitoire et le sujet n'a pas présenté d'anémie importante. Des cas isolés d'hémolyse significative et d'anémie hémolytique ont aussi été rapportés chez des patients traités par Mycamine. Les patients qui présentent, à l'examen clinique ou aux examens de laboratoire, des signes d'hémolyse ou d'anémie hémolytique pendant un traitement par Mycamine doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'aggravation de ces phénomènes et il faut évaluer le rapport risque:avantage associé à la poursuite du traitement par Mycamine.

Fonction sexuelle/reproduction

Des rats mâles traités par voie intraveineuse par micafungine sodique pendant neuf semaines ont montré une vacuolisation des cellules épithéliales de l'épididyme avec la dose de 10 mg/kg ou plus (environ 0,6 fois la dose clinique recommandée dans les cas de candidose œsophagienne (selon les comparaisons en fonction de la surface corporelle). Les doses plus fortes (environ deux fois la dose clinique recommandée (selon les comparaisons en fonction de la surface corporelle) ont donné lieu à une augmentation du poids des épididymes et une réduction du nombre des cellules spermatiques. Lors d'une étude intraveineuse de 39 semaines chez des chiens, l'atrophie des tubes séminifères et une diminution du sperme dans l'épididyme ont été observées avec les doses de 10 et de 32 mg/kg, doses équivalant à environ 2 et 7 fois la dose clinique recommandée, selon les comparaisons en fonction de la surface corporelle. Il n'y a pas eu d'altération de la fertilité dans les études animales avec la micafungine sodique.

Populations particulières

Femmes enceintes : Aucune étude adéquate ni bien contrôlée n'a été réalisée chez les femmes enceintes. Mycamine ne doit être utilisé durant la grossesse que si les avantages ne surclassent clairement les risques potentiels.

L'administration de la micafungine sodique à des lapines gravides (administration intraveineuse aux jours 6 à 18 de la gestation) a donné lieu à des anomalies viscérales et à des avortements à la dose de 32 mg/kg, équivalant à environ quatre fois la dose recommandée selon les comparaisons en fonction de la surface corporelle. Les anomalies viscérales ont inclus la formation anormale de lobes pulmonaires, la lévocardie, l'uretère rétrocaval, des anomalies de l'artère sous-clavière droite et la dilatation de l'uretère. Par contre, les études chez l'animal ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l'être humain.

Femmes qui allaitent : On ignore si la micafungine est excrétée dans le lait maternel. La micafungine a été isolée dans le lait de rates allaitantes traitées au moyen du médicament. La prudence s'impose lorsque Mycamine est administré à des mères qui allaitent.

Pédiatrie (< 16 ans) : L'innocuité et l'efficacité de Mycamine n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans.

Gériatrie (> 65 ans) : En tout, 418 sujets des études cliniques sur Mycamine étaient âgés de 65 ans ou plus, et 124 sujets avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale n'a été observée sur les plans de l'innocuité et de l'efficacité entre ces sujets et les sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques ayant fait l'objet de rapports n'ont pas mentionné de différence quant à la réponse selon que les patients étaient âgés ou jeunes, mais on ne peut écarter un risque de sensibilité plus grande chez certains individus âgés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

Des symptômes pouvant être liés aux récepteurs de l'histamine ont été signalés avec Mycamine, notamment éruptions cutanées, prurit, enflure du visage et vasodilatation. De graves réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, y compris le choc anaphylactique) ont été signalées lors de l'administration de Mycamine (micafungine sodique).

Des réactions au point d'injection, incluant la phlébite et la thrombophlébite ont été signalées avec les doses de Mycamine de 50 à 150 mg/jour. Ces phénomènes ont eu tendance à survenir plus souvent chez les patients qui recevaient Mycamine par le biais d'une ligne intraveineuse périphérique.

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d'essais cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l'approximation des taux.

Candidémie et autres infections à Candida

Lors d'une étude de phase III, randomisée et à double insu portant sur le traitement de la candidémie et d'autres infections à Candida, les réactions indésirables liées au traitement sont survenues chez 183 patients sur 200 (91,5 %), chez 187 patients sur 202 (92,6 %) et chez 171 patients sur 193 (88,6 %) respectivement des groupes Mycamine 100 mg/jour, Mycamine 150 mg/jour et caspofungine (70/50 mg/jour). Les réactions indésirables liées au traitement et survenus chez ≥ 5 % des patients de l'un ou l'autre groupe de traitement de l'étude sont présentées au Tableau 1.

Tableau 1 : *Réactions indésirables liées au traitement chez les patients atteints de candidémie ou d'autres infections à Candida
Classes d'organes ou de systèmes MedDRA v 5.0 et termes préférés1	Micafungine 100 mg (n = 200)	Micafungine 150 mg (n = 202)	Caspofungine2 (n = 193)
Tous les systèmes, toute réaction indésirable	183 (91,5)	187 (92,6)	171 (88,6)
Troubles gastro-intestinaux	81 (40,5)	89 (44,1)	76 (39,4)
Diarrhée SAP	15 (7,5)	26 (12,9)	14 (7,3)
Nausées	19 (9,5)	15 (7,4)	20 (10,4)
Vomissements SAP	18 (9)	15 (7,4)	16 (8,3)
Douleurs abdominales SAP	5 (2,5)	4 (2)	10 (5,2)
Troubles métaboliques et nutritionnels	77 (38,5)	83 (41,1)	73 (37,8)
Hypokaliémie	28 (14)	34 (16,8)	28 (14,5)
Hypomagnésémie	11 (5,5)	17 (8,4)	14 (7,3)
Hypoglycémie SAP	12 (6)	14 (6,9)	9 (4,7)
Hypernatrémie	8 (4)	13 (6,4)	8 (4,1)
Hyperkaliémie|	10 (5)	8 (4)	5 (2,6)
Infections et infestations	67 (33,5)	81 (40,1)	59 (30,6)
Bactériémie	10 (5)	18 (8,9)	11 (5,7)
Choc septique	15 (7,5)	9 (4,5)	9 (4,7)
Septicémie SAP	11 (5,5)	10 (5)	11 (5,7)
Pneumonie SAP	3 (1,5)	11 (5,4)	4 (2,1)
Troubles généraux / Anomalies au point d'injection	59 (29,5)	56 (27,7)	51 (26,4)
Pyrexie	14 (7)	22 (10,9)	15 (7,8)
Œdème périphérique	11 (5,5)	12 (5,9)	14 (7,3)
Troubles vasculaires	43 (21,5)	47 (23,3)	36 (18,7)
Hypotension SAP	20 (10)	12 (5,9)	15 (7,8)
Hypertension SAP	6 (3)	10 (5)	12 (6,2)
Explorations	36 (18)	49 (24,3)	37 (19,2)
Augmentation SAP de la phosphatase alcaline sanguine	11 (5,5)	16 (7,9)	8 (4,1)
Troubles des systèmes sanguin/lymphatique	38 (19)	45 (22,3)	37 (19,2)
Thrombocytopénie	8 (4)	8 (4)	11 (5,7)
Anémie SAP	5 (2,5)	6 (3)	13 (6,7)
Aggravation de l'anémie SAP	4 (2)	10 (5)	5 (2,6)
Troubles cardiaques	35 (17,5)	48 (23,8)	36 (18,7 %)
Tachycardie SAP	6 (3)	7 (3,5)	13 (6,7%)
Bradycardie SAP	5 (2,5)	10 (5)	8 (4,1%)
Fibrillation auriculaire	5 (2,5)	10 (5)	0
Troubles neurologiques	21 (10,5)	42 (20,8)	32 (16,6)
Céphalées SAP	4 (2)	10 (5)	11 (5,7)
Troubles des tissus cutanés/sous-cutanés	26 (13)	34 (16,8)	33 (17,1)
Escarre de décubitus	9 (4,5)	12 (5,9)	9 (4,7)
Troubles psychiatriques	31 (15,5)	27 (13,4)	33 (17,1)
Insomnie	11 (5,5)	8 (4)	16 (8,3)

Base de patients : tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude.

Courantes : ≥ 0,5 % dans l'un ou l'autre des groupes traités.

* Durant le traitement i.v. + 3 jours

⁽¹⁾ À l'intérieur d'une classe de systèmes ou d'organes, les patients peuvent manifester plus d'une réaction indésirable.

⁽²⁾ dose d'attaque de 70 mg au jour 1, suivie d'une dose de 50 mg par jour (caspofungine)

Dans une étude de phase III, randomisée et à double insu portant sur le traitement de la candidémie et d'autres infections à Candida, les réactions indésirables liées au traitement sont survenues chez 245 patients sur 264 (92,8 %) et chez 250 patients sur 265 (94,3 %) respectivement des groupes Mycamine (100 mg/jour) et AmBisome (3 mg/kg/jour). Les réactions indésirables les plus courantes liées au traitement et survenues chez ≥ 5 % des patients âgés d'au moins 16 ans et traités par Mycamine étaient : pyrexie (15,2 % vs 17 %); hypokaliémie (16,7 % vs 20,8 %); nausées (9,5 % vs 8,3 %); diarrhée (10,6 % vs 11,3 %) et vomissements (12,9 % vs 9,4 %) respectivement dans les groupes Mycamine et AmBisome. Les autres effets indésirables importants liés au traitement et survenus à raison d'une fréquence < 5 % étaient : anomalies des résultats d'exploration de la fonction hépatique (4,2 % vs 3 %), augmentation de l'aspartate aminotransférase (2,7 % vs 1,9 %) et augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (3 % vs 2,3 %) respectivement dans les groupes traités par Mycamine et AmBisome.

Candidose œsophagienne

Tableau 2 : *Réactions indésirables liées au traitement chez les patients atteints de candidose oesophagienne
Réactions indésirables (1) (Classes d'organes ou de systèmes MedDRA et termes préférés)	Mycamine 150 mg/jour n (%)	Fluconazole 200 mg/jour n (%)
Nombre de patients	260	258
Tous les systèmes, toute réaction indésirable	202 (77,7)	186 (72,1)
Troubles gastro-intestinaux	84 (32,3)	93 (36)
Diarrhée SAP	27 (10,4)	29 (11,2)
Nausées	20 (7,7)	23 (8,9)
Vomissements SAP	17 (6,5)	17 (6,6)
Douleurs abdominales SAP	10 (3,8)	15 (5,8)
Troubles généraux / Anomalies au point d'injection	52 (20)	45 (17,4)
Pyrexie	34 (13,1)	21 (8,1)
Troubles neurologiques	42 (16,2)	40 (15,5)
Céphalées SAP	22 (8,5)	20 (7,8)
Troubles des systèmes sanguin/lymphatique	38 (14,6)	43 (16,7)
Anémie SAP	8 (3,1)	16 (6,2)
Troubles vasculaires	54 (20,8)	21 (8,1)
Phlébite SAP	49 (18,8)	13 (5)
Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés	36 (13,8)	26 (10,1)
Éruption SAP	14 (5,4)	6 (2,3)
Troubles psychiatriques	20 (7,7)	21 (8,1)
Insomnie	9 (3,5)	13 (5)

Base de patients : tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude.

Courantes : ≥ 0,5 % dans l'un ou l'autre des groupes traités.

*Durant le traitement + 3 jours.

⁽¹⁾ À l'intérieur d'une classe de systèmes ou d'organes, les patients peuvent manifester plus d'une réaction indésirable.

Prévention des infections à Candida chez des receveurs de transplantation de cellules souches hématopoïétiques

Une étude à double insu de phase III a été réalisée auprès de 882 patients, en tout, qui devaient subir une transplantation autologue ou allogène de cellules souches hématopoïétiques. La durée médiane du traitement a été de 18 jours (entre 1 et 51 jours) dans les deux groupes traités.

Tous les patients sous Mycamine (425) et tous les patients sous fluconazole (457) ont éprouvé au moins une réaction indésirable au cours de l'étude. Les réactions indésirables liées au médicament ayant entraîné l'arrêt de Mycamine ont été signalées chez 18 patients (4,2 %), tandis que les réactions indésirables liées au traitement et ayant entraîné l'arrêt du fluconazole ont été signalées chez 33 patients (7,2 %). Les réactions indésirables liées au traitement et qui sont survenues chez ≥ 15 % des patients dans l'un ou l'autre groupe traités sont présentés au Tableau 3.

Tableau 3 : *Réactions indésirables liées au traitement survenues durant la prophylaxie d'infections à Candida chez les receveurs de transplantations de cellules souches hématopoïétiques
Réactions indésirables (1) (Classes d'organes ou de systèmes MedDRA et termes préférés)	Mycamine 50 mg/jour n (%)	Fluconazole 400 mg/jour n (%)
Nombre de patients	425	457
Tous les systèmes, toute réaction indésirable	425 (100)	457 (100)
Troubles gastro-intestinaux	421 (99,1)	449 (98,2)
Diarrhée SAP	302 (71,1)	348 (76,1)
Nausées	296 (69,6)	309 (67,6)
Vomissements SAP	281 (66,1)	307 (67,2)
Constipation	129 (30,4)	143 (31,3)
Dyspepsie	104 (24,5)	122 (26,7)
Douleurs abdominales SAP	115 (27,1)	107 (23,4)
Troubles généraux / Anomalies au point d'injection	410 (96,5)	440 (96,3)
Inflammation muqueuse SAP	322 (75,8)	360 (78,8)
Pyrexie	191 (44,9)	218 (47,7)
Fatigue	126 (29,6)	145 (31,7)
Frissons solennels	112 (26,4)	118 (25,8)
Œdème périphérique	88 (20,7)	100 (21,9)
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique	408 (96)	429 (93,9)
Neutropénie	320 (75,3)	327 (71,6)
Thrombocytopénie	307 (72,2)	304 (66,5)
Anémie SAP	151 (35,5)	173 (37,9)
Neutropénie fébrile	155 (36,5)	166 (36,3)
Troubles métaboliques et nutritionnels	385 (90,6)	428 (93,7)
Hypomagnésémie	214 (50,4)	256 (56)
Hypokaliémie	209 (49,2)	232 (50,8)
Anorexie	116 (27,3)	121 (26,5)
Diminution de l'appétit SAP	87 (20,5)	93 (20,4)
Surcharge liquidienne	74 (17,4)	96 (21)
Hyperglycémie SAP	68 (16)	92 (20,1)
Hypocalcémie	72 (16,9)	82 (17,9)
Rétention liquidienne	69 (16,2)	66 (14,4)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux	291 (68,5)	336 (73,5)
Toux	98 (23,1)	112 (24,5)
Épistaxis	49 (11,5)	84 (18,4)
Dyspnée SAP	54 (12,7)	64 (14)
Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés	290 (68,2)	316 (69,1)
Éruption SAP	110 (25,9)	102 (22,3)
PruritisSAP	75 (17,6)	87 (19,)
Érythème	48 (11,3)	71 (15,5)
Troubles neurologiques	261 (61,4)	268 (58,6)
Céphalées SAP	179 (42,1)	165 (36,1)
Étourdissements	55 (12,9)	83 (18,2
Troubles psychiatriques	257 (60,5)	249 (54,5)
Insomnie	152 (35,8)	146 (31,9)
Anxiété	95 (22,4)	92 (20,1)
Troubles vasculaires	224 (52,7)	267 (58,4)
Hypertension SAP	91 (21,4)	113 (24,7)
Hypotension SAP	79 (18,6)	89 (19,5)
Bouffées vasomotrices	47 (11,1)	70 (15,3)
Infections et infestations	178 (41,9)	208 (45,5)
Bactériémie	66 (15,5)	86 (18,8)
Troubles cardiaques	147 (34,6)	162 (35,4)
Tachycardie SAP	105 (24,7)	102 (22,3)

Base de patients : tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude

Courantes : ≥ 15 % dans l'un ou l'autre des groupes traités.

*Durant le traitement + 3 jours

⁽¹⁾ À l'intérieur d'une classe de systèmes ou d'organes, les patients peuvent manifester plus d'une réaction indésirable.

Expérience globale relativement à l'innocuité de Mycamine

L'innocuité globale de Mycamine a été évaluée auprès de 3 083 patients et de 501 volontaires dans le cadre de 41 études cliniques, notamment des études sur la candidose envahissante, la candidose œsophagienne et des études sur la prophylaxie qui ont reçu des doses simples ou multiples de Mycamine allant de 12,5 mg à ≥ 150 mg/jour. Les réactions indésirables liées au médicament qui sont survenues chez ≥ 5 % de tous les sujets sous Mycamine dans le cadre de ces essais sont présentées au Tableau 4.

Dans l'ensemble, 2810 sujets sur 3 083 (91,1 %) ayant reçu Mycamine ont présenté une réaction indésirable.

Les réactions indésirables cliniquement significatives, peu importe le lien de causalité ou leur incidence, qui sont survenues au cours de ces essais sont énumérées plus bas :

• Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : coagulopathie, neutropénie fébrile, hémolyse, anémie hémolytique, pancytopénie, purpura thrombocytopénique thrombotique
• Troubles cardiaques : arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, cyanose, hypotension, infarctus du myocarde, tachycardie
• Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale haute, dyspepsie.
• Troubles généraux et anomalies au point d'injection : thrombose au point d'injection
• Troubles hépatobiliaires : atteinte hépatocellulaire, hématomégalie, ictère, insuffisance hépatique
• Infections et infestations : infection, pneumonie, sepsie
• Troubles métaboliques et nutritionnels : acidose, anorexie, hyponatrémie
• Troubles musculosquelettiques, conjonctifs et osseux : arthralgie
• Troubles neurologiques : convulsions, encéphalopathie, hémorragie intracrânienne
• Troubles psychiatriques : délire
• Troubles rénaux et urinaires : anurie, hémoglobinurie, oligurie, insuffisance rénale aiguë, nécrose tubulaire rénale
• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : apnée, dyspnée, hypoxie, embolie pulmonaire
• Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés : érythème multiforme, nécrose cutanée, urticaire
• Troubles vasculaires : thrombose veineuse profonde, hypertension

Base de patients : tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude.

Courantes : Incidence ≥ 0,5 % des réactions indésirables.

*Durant le traitement + 3 jours.

⁽¹⁾ À l'intérieur d'une classe de systèmes ou d'organes, les patients peuvent manifester plus d'une réaction indésirable.

Réactions indésirables après mise en marché

Les réactions indésirables suivantes ont été répertoriées lors de l'utilisation de Mycamine pour injection après sa mise en marché. Étant donné que ces réactions font l'objet de rapports volontaires de la part d'une population dont la taille est inconnue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence de manière fiable. Un lien de cause à effet ne peut être exclu entre Mycamine et les réactions indésirables suivantes, notamment :

• Troubles hépatobiliaires : hyperbilirubinémie, anomalies aux tests de fonction hépatique, troubles hépatiques, atteinte hépatocellulaire
• Troubles rénaux et urinaires : insuffisance aiguë et atteinte rénale
• Troubles des systèmes sanguin et lymphatique :baisse de la formule leucocytaire, anémie hémolytique
• Troubles vasculaires : choc

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

En tout, 14 études cliniques sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées auprès de volontaires en bonne santé pour évaluer le risque d'interaction entre Mycamine et l'amphotécine B, le mycophénolate mofétil, la cyclosporine, le tacrolimus, le prednisolone, le sirolimus, la nifédipine, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir ou la rifampicine. Au cours de ces études, aucune interaction n'a modifié le profil pharmacocinétique de la micafungine.

L'administration de Mycamine en concomitance avec l'amphotéricine B désoxycholate a été associée à une augmentation de 30 % de l'exposition à l'amphotéricine B désoxycholate. La signification clinique de cette augmentation n'est pas claire, mais l'administration concomitante ne devrait s'effectuer que lorsque les avantages l'emportent nettement sur les risques, et ce, dans le contexte d'une surveillance étroite des effets toxiques de l'amphotéricine B désoxycholate.

L'administration concomitante de voriconazole et de Mycamine a été associée à une diminution d'environ 20 % en moyenne de l'exposition au voriconazole. Dans la même étude, l'administration du placebo conjointement au voriconazole a donné lieu à une réduction similaire de l'exposition au voriconazole. Après correction de l'effet de Mycamine pour tenir compte de l'effet du placebo, aucun effet significatif de Mycamine n'est ressorti sur la pharmacocinétique du voriconazole.

Les doses simples ou multiples de Mycamine n'ont exercé aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil, de la cyclosporine, du tacrolimus, de la prednisolone, du voriconazole et du fluconazole.

L'ASC du sirolimus a augmenté de 21 % sans effet sur la C_max en présence de Mycamine à l'état d'équilibre comparativement au sirolimus seul. L'ASC et la C_max de la nifédipine ont augmenté de 18 % et de 42 %, respectivement, en présence de Mycamine à l'état d'équilibre comparativement à la nifédipine seule. L'ASC et la C_max de l'itraconazole ont augmenté de 22 % et de 11 %, respectivement, en présence de Mycamine à l'état d'équilibre comparativement à l'itraconazole seul. Les patients qui recevaient du sirolimus, de l'itraconazole ou de la nifédipine concomitamment avec Mycamine doivent être surveillés pour tout signe d'intoxication au sirolimus, à l'itraconazole ou à la nifédipine et la posologie du sirolimus, de l'itrazonazole ou de la nifédipine doit être réduite au besoin.

La micafungine n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P et, par conséquent, de devrait pas modifier l'activité de transport des médicaments dépendant de la glycoprotéine P.

Interactions médicaments-aliments

Les interactions avec les aliments n'ont pas été établies.

Interactions médicaments-herbes médicinales

Les interactions avec les herbes médicinales n'ont pas été établies.

Interactions médicaments-analyses de laboratoire

Les interactions avec les analyses de laboratoire n'ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Il ne faut pas mélanger ni perfuser concomitamment Mycamine et d'autres médicaments. Mycamine s'est révélé capable de précipiter lorsqu'il est mélangé directement à un certain nombre d'autres médicaments d'usage courant.

Mycamine doit être administré en perfusion intraveineuse lente, échelonnée sur une période d'une heure. Les perfusions plus rapides pourraient entraîner des réactions plus fréquentes liées aux récepteurs de l'histamine.

REMARQUE : Une ligne intraveineuse existante doit être irriguée avec du chlorure de sodium à 0,9 % injectable, USP, avant toute perfusion de Mycamine.

Posologie recommandée et ajustement posologique

Indication	Dose recommandée
	Adultes (mg/jour)
Traitement de la candidémie et d'autres infections à Candida1	100
Prophylaxie des infections à Candida chez des receveurs de TCSH2	50
Traitement de la candidose oesophagienne3	150

1. Chez les patients traités avec succès pour la candidémie ou d'autres infections à Candida, la durée moyenne du traitement a été de 15 jours (entre 10 et 47 jours).
2. Chez des receveurs de transplantations de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) qui ont reçu un traitement prophylactique efficace, la durée moyenne de la prophylaxie a été de 19 jours (entre 6 et 51 jours).
3. Chez les patients traités avec succès pour candidose œsophagienne, la durée moyenne du traitement a été de 15 jours (entre 10 et 30 jours).

Une dose de charge n'est pas requise; en général, 85 % de la concentration à l'état d'équilibre est atteinte après trois doses quotidiennes de Mycamine.

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en fonction de l'âge, de la race ou du sexe, ni dans les cas de dysfonction rénale grave ou d'insuffisance hépatique de légère à modérée. L'effet de l'insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique de la micafungine n'a pas été étudié. (Voir section Action et pharmacologie clinique - Populations particulières.)

Aucun ajustement posologique de Mycamine n'est nécessaire lors de l'utilisation concomitante de mycophénolate mofétil, de cyclosporine, de tacrolimus, de prednisolone, de sirolimus, de nifédipine, de fluconazole, de voriconazole, d'itraconazole, d'amphotéricine B, de ritonavir ou de rifampicine. (Voir Interactions médicamenteuses.)

Reconstitution

Veuillez lire attentivement toute cette section avant de commencer la reconstitution.

Le diluant utilisé pour la reconstitution et la dilution est le chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP (sans agent bactériostatique). Sinon, du dextrose à 5 % pour injection, USP, peut être utilisé pour la reconstitution et la dilution de Mycamine. Les solutions pour perfusion se préparent comme suit :

Fiole de 25 mg de Mycamine

Ajouter de manière aseptique 5 mL de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP (sans agent bactériostatique) à chaque fiole de 25 mg pour donner une préparation renfermant environ 5 mg de micafungine/mL.

Fiole de 50 mg de Mycamine

Ajouter de manière aseptique 5 mL de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP (sans agent bactériostatique) à chaque fiole de 50 mg pour donner une préparation renfermant environ 10 mg de micafungine/mL.

Fiole de 100 mg de Mycamine

Ajouter de manière aseptique 5 mL de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP (sans agent bactériostatique) à chaque fiole de 100 mg pour donner une préparation renfermant environ 20 mg de micafungine/mL.

Pour réduire la formation excessive de mousse, faire dissoudre DÉLICATEMENT la poudre de Mycamine en faisant tourner la fiole.

NE PAS AGITER VIGOUREUSEMENT LA FIOLE.

Comme avec tout produit pharmaceutique parentéral, Mycamine reconstitué doit être inspecté visuellement pour déceler la présence de particules ou de décoloration avant l'administration, quand la solution et le contenant le permettent. Ne pas utiliser le matériel en présence du moindre signe de précipitation ou de substance étrangère. Une technique aseptique stricte doit être observée lors de toutes les étapes de la manipulation, étant donné l'absence d'agent de conservation ou bactériostatique dans la fiole de Mycamine et dans les solutions utilisées pour la reconstitution et la dilution.

Dilution

La solution diluée doit être protégée de la lumière. Il n'est pas nécessaire de recouvrir la chambre compte-gouttes ou la tubulure.

Pour le traitement de la candidémie et d'autres infections à Candida :ajouter 100 mg de Mycamine reconstitué (voir Reconstitution) à 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP, ou à 100 mL de dextrose à 5 % pour injection, USP.

Pour la prophylaxie des infections à Candida : ajouter 50 mg de Mycamine reconstitué (voir Reconstitution) à 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP, ou à 100 mL de dextrose à 5 % pour injection, USP.

Pour le traitement de la candidose œsophagienne : ajouter 150 mg de Mycamine reconstitué (voir Reconstitution) à 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP, ou à 100 mL de dextrose à 5 % pour injection, USP.

Mycamine ne contient pas d'agent de conservation. Jeter toutes les fioles partiellement utilisées.

SURDOSAGE

Mycamine est très fortement lié aux protéines et, par conséquent, ne peut être dialysé. Aucun cas de surdosage à Mycamine n'a été signalé. Des doses quotidiennes répétées allant jusqu'à 8 mg/kg (dose totale maximum de 896 mg) chez des patients adultes ont été administrées lors d'essais cliniques, sans toxicité limitant la dose. La dose létale minimum de Mycamine est de 125 mg/kg chez les rats, ce qui équivaut à 8,1 fois la dose clinique recommandée chez l'être humain pour la candidose œsophagienne selon les comparaisons en fonction de la surface corporelle.

ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d'action

La micafungine est un lipopeptide semisynthétique (échinocandine) synthétisé par modification chimique d'un produit de la fermentation de Coleophoma empetri F-11899.

La micafungine fait partie d'une classe d'antifongiques, les échinocandines. Elle inhibe la synthèse de l'1, 3-β-D-glucan, un élément essentiel des parois cellulaires fongiques, qui n'est pas présent dans les cellules mammaliennes.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la micafungine a été déterminée chez des sujets en bonne santé, chez des receveurs de transplantations de cellules souches hématopoïétiques et chez des patients atteints de candidose œsophagienne ou de candidose envahissante à des doses quotidiennes maximum de 8 mg/kg de masse corporelle.

Le rapport aire sous la courbe concentration-temps (ASC) de la dose de micafungine s'est révélé linéaire avec des doses quotidiennes allant de 50 mg à 150 mg et de 3 mg/kg à 8 mg/kg de masse corporelle.

Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre chez des populations de patients importantes après l'administration quotidienne répétée sont présentés au Tableau 5.

Tableau 5 : Paramètres pharmacocinétiques de la micafungine chez des patients adultes
Population	n	Dose (mg)	Paramètres pharmacocinétiques (Moyenne ± écart-type)
			Cmax (μg/mL)	ASC0-24 * (μg.h/mL)	t1/2 (h)	IC (mL/min/kg)
Patients atteints de CIC [jour 1] [état d'équilibre]	20   20	100   100	5,7 ± 2,2   10,1 ± 4,4	83 ± 51   97 ± 29	14,5 ± 7,0   13,4 ± 2,0	0.359 ± 0,179   0,298 ± 0,115
Patients VIH- positifs atteints de CO [jour 1]   [jour 14 ou 21]	20 20 14 20 20 14	50 100 150 50 100 150	4,1 ± 1,4 8,0 ± 2,4 11,6 ± 3,1 5,1 ± 1,0 10,1 ± 2,6 16,4 ± 6,5	36 ± 9 108 ± 31 151 ± 45 54 ± 13 115 ± 25 167 ± 40	14,9 ± 4,3 13,8 ± 3,0 14,1 ± 2,6 15,6 ± 2,8 16,9 ± 4,4 15,2 ± 2,2	0,321 ± 0,098 0,327 ± 0,093 0,340 ± 0,092 0,300 ± 0,063 0,301 ± 0,086 0,297 ± 0,081
Receveurs de TCSH [jour 7]	8 10 8 8	par kg 3 4 6 8	21,1 ± 2,84 29,2 ± 6,2 38,4 ± 6,9 60,8 ± 26,9	234 ± 34 339 ± 72 479 ± 157 663 ± 212	14,0 ± 1,4 14,2 ± 3,2 14,9 ± 2,6 17,2 ± 2,3	0,214 ± 0,031 0,204 ± 0,036 0,224 ± 0,064 0,223 ± 0,081

VIH = virus de l'immunodéficience humaine; CO = candidose œsophagienne; TCSH = transplantation de cellules souches hématopoïétiques; CIC = Candidémie et autres infections à Candida; a = n pour la C_max et le t_1/2; b = n pour l'ASC_0-24 et l'IC.

* L'ASC _0-infinité est présentée pour le jour 1 et l'ASC _0-24 est présentée pour l'état d'équilibre.

Distribution : Le volume de distribution moyen ± écart-type de la micafungine en phase terminale a été de 0,39 ± 0,11 L/kg de masse corporelle lorsqu'il était déterminé chez des patients adultes souffrant de candidose œsophagienne à des doses allant de 50 mg à 150 mg. La micafungine est fortement liée aux protéines (> 99 %) in vitro, indépendamment des concentrations plasmatiques avec des doses allant de 10 à 100 mcg/mL. La principale protéine de fixation est l'albumine; par contre, la micafungine, à des concentrations thérapeutiquement pertinentes ne déplace pas de manière compétitive la bilirubine liant l'albumine. La micafungine se lie également dans une moindre mesure à l'α₁-glycoprotéine acide.

Métabolisme : La micafungine est métabolisée en M-1 (forme catéchol) par aryl-sulfatase avec autre métabolisme en M-2 (forme méthoxy) par la catéchol-O-méthyltransférase. Le métabolisme M-5 est formé par hydroxylation au niveau de la chaîne latérale (position ω-1) de la micafungine catalysée par les isozymes du cytochrome P450 (CYP). Même si la micafungine est un substrat et un faible inhibiteur de la CYP3A in vitro, l'hydroxylation par la CYP3A n'est pas une voie importante de métabolisme de la micafungine in vivo. La micafungine n'est ni un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine P in vitro.

Lors de quatre études chez des volontaires en bonne santé, le rapport exposition entre le métabolisme et la molécule mère (ASC) à une dose de 150 mg/jour a été de 6 % pour le M-1, de 1 % pour le M-2 et de 6 % pour le M-5. Chez des patients atteints de candidose œsophagienne, ce rapport à une dose de 150 mg/jour a été de 11 % pour le M-1, de 2 % pour le M-2 et de 12 % pour le M-5.

Excrétion : L'excrétion de la radioactivité après l'administration d'une seule dose intraveineuse de micafungine sodique marquée au ¹⁴C pour injection (25 mg) a été évaluée chez des volontaires en bonne santé. Au jour 28 suivant l'administration, la récupération urinaire et fécale moyenne de la radioactivité totale a représenté 82,5 % (76,4 % à 87,9 %) de la dose administrée. L'excrétion fécale est la principale voie d'élimination (radioactivité totale à 28 jours de 71,0 % de la dose administrée).

Populations particulières

L'élimination de Mycamine a été étudiée auprès de diverses populations comme on le décrit plus bas.

Gériatrie : L'exposition et l'élimination d'une dose de 50 mg de Mycamine administrée sous forme de perfusion simple d'une heure à dix sujets en bonne santé âgés de 66 à 78 ans n'ont pas été significativement différentes comparativement à dix sujets en bonne santé âgés de 20 à 24 ans. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés.

Race et sexe : Aucun ajustement posologique de Mycamine n'a été nécessaire selon le sexe ou la race. Après 14 doses quotidiennes de 150 mg à des sujets en bonne santé, l'ASC de la micafungine chez les femmes a été supérieure d'environ 23 % par rapport aux hommes, en raison de leur masse corporelle moindre. Aucune différence notable n'a été notée entre les sujets de race blanche, noire et hispanique. L'ASC de la micafungine a été plus élevée de 26 % chez les sujets d'origine japonaise comparativement aux sujets de race noire en raison de leur masse corporelle moindre.

Insuffisance rénale : Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de Mycamine chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une simple perfusion d'une heure de 100 mg de Mycamine a été administrée à neuf sujets atteints de grave insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et à neuf sujets assortis selon l'âge, le sexe et le poids et présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 mL/min). La concentration maximum (C_max) et l'ASC n'ont pas été significativement modifiées par l'insuffisance rénale grave.

Étant donné que la micafungine est fortement liée aux protéines, elle ne peut pas être dialysée. Des doses supplémentaires ne sont pas requises après l'hémodialyse.

Insuffisance hépatique : Une simple perfusion d'une heure de 100 mg de Mycamine a été administrée à huit sujets atteints de dysfonction hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) et à huit sujets assortis selon l'âge, le sexe et le poids, mais présentant une fonction hépatique normale. Les valeurs de C_max et d'ASC de la micafungine ont été plus basses d'environ 22 % chez les sujets souffrant d'insuffisance hépatique modérée. Cette différence d'exposition à la micafungine ne requiert pas d'ajustement posologique de Mycamine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de Mycamine n'a pas été étudiée chez les patients atteints de grave insuffisance hépatique.

ENTREPROSAGE ET STABILITÉ

Recommandations pour entreposage et stabilité

Les fioles intactes de substance lyophilisée doivent être conservées à l'abri de la lumière à température ambiante contrôlée entre 15 et 30 ºC.

Conservation du concentré de produit reconstitué

Le produit reconstitué doit être conservé dans la fiole d'origine pendant 24 heures au maximum à la température ambiante, 25 ºC.

Conservation du produit dilué

La perfusion diluée doit être protégée de la lumière et peut être conservée jusqu'à 24 heures durant à la température ambiante, 25 ºC.

REMARQUE : Mycamine ne contient pas d'agent de conservation. Jeter toutes les fioles partiellement utilisées.

INSTRUCTIONS SPÉCIALES POUR LA MANIPULATION

Sans objet.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Mycamine pour injection (micafungine sodique) est présenté sous forme de poudre stérile apyrogène, lyophilisée pour perfusion intraveineuse dans des fioles renfermant 25 mg, 50 mg ou 100 mg de micafungine sodique. Les ingrédients non médicinaux sont notamment le lactose, l'acide citrique et/ou l'hydroxyde de sodium (utilisé pour ajuster le pH). Après reconstitution avec du chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP, le pH de la solution qui en résulte se situe entre 5,0 et 7,0.

Mycamine est présenté en fioles de verre de type 1, USP, de 10 mL conditionnés en cartons individuels de dix. Les fioles de verre sont recouvertes d'un film photoprotecteur.

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre : micafungine sodique

Nom chimique : sel monosodique de pneumocandine A0, 1-[(4R,5R)-4,5-dihydroxy-N-[4-[5-[4-(pentyloxy)phényle]-3- isoxazolyl]benzoyle]-L-ornithine]-4-[(4S)-4-hydroxy-4-[4-hydroxy-3-(sulfooxy)phényle]-L-thréonine]-.

Formule moléculaire : C₅₆H₇₀N₉NaO₂₃S

Masse moléculaire : 1292,26

Formule développée :

Propriétés Physicochimiques :

ESSAIS CLINIQUES

Traitement de la candidémie et d'autres infections à Candida

Aspect démographique de l'étude et organisation de l'essai

Tableau 6 - Résumé des données démographiques des patients ayant participé aux essais cliniques sur le traitement de la candidémie et d'autres infections à Candida
Sujets de l'étude (n = nombre)	Posologie, voie d'administration et durée	Âge moyen (plage)	Sexe	Race
Étude 03-0-192 : Étude de phase III, randomisée (1:1:1), à double insu et avec groupe parallèle visant à établir la non-infériorité
n = 191	Mycamine 100 mg/jour, par perfusion intraveineuse, pendant un minimum de 14 jours à un maximum* de 4 semaines.	56,61 (18-92)	M = 107 (56,0 %) F = 84 (44,0 %)	Blanche = 134 (70,2 %) Noire = 21 (11,0 %) Autre = 36 (18,8 %)
n = 199	Mycamine 150 mg/jour, par perfusion intraveineuse, pendant un minimum de 14 jours à un maximum* de 4 semaines.	55,41 (18-90)	M = 117 (58,8 %) F = 82 (41,2 %)	Blanche = 129 (64,8 %) Noire = 36 (18,1 %) Autre = 34 (17,1 %)
n = 188	Caspofungine 70 mg le jour 1 puis 50 mg/jour, par perfusion intraveineuse, pendant un minimum de 14 jours et un maximum* de 4 semaines.	55,84 (19-95)	M = 112 (59,6 %) F = 76 (40,4 %)	Blanche = 129 (68,6 %) Noire = 26 (13,8 %) Autre = 33 (17,6 %)
Étude FG-463-21-08 : Étude de phase III, randomisée, à double insu et avec groupe parallèle (population adulte)
n = 2471	Mycamine 100 mg/jour†, par prefusion intraveineuse pendant un minimum de 14 jours et un maximum‡ de 4 semaines.	52,7 (18-89)	M = 155 (62,8 %) F = 92 (37,2 %)	Blanche = 149 (60,3 %) Noire = 13 (5,3 %) Autre = 85 (34,4 %)
n = 2471	AmBisome 3mg/kg en une dose quotidienne par perfusion intraveineuse pendant un minimum de 14 jours et un maximum‡ de 4 semaines.	53,6 (16-97)	M = 147 (59,5 %) F = 100 (40,5 %)	Blanche = 153 (61,9 %) Noire = 10 (4,1 %) Autre = 84 (34,0 %)

* On pouvait prolonger l'administration du médicament à l'étude jusqu'à un maximum de 8 semaines pour les patients atteints de candidose disséminée chronique, d'ostéomyélite à Candida ou d'endocardite à Candida.

† Aux patients pesant < 40 kg on administrait une dose de 2 mg/kg. L'augmentation de la dose de 200 mg/jour (patients pesant > 40 kg) ou de 4 mg/kg/jour (patients pesant < 40 kg) était autorisée.

‡ On pouvait prolonger l'administration du médicament à l'étude jusqu'à un maximum de 8 semaines pour les patients atteints de candidose disséminée chronique, d'ostéomyélite à Candida ou d'endocardite à Candida.

¹ Dans la présentation de l'analyse de l'efficacité dans le contexte de l'étude FG-463-21-08 (Tableau 8), on a eu recours à la série complète des analyses modifiées (IDRB-mFAS) effectuées par le Conseil d'examen indépendant des données. La population selon l'IDRB-mFAS s'établissait comme suit : n = 248 pour Mycamine et n = 246 pour AmBisome.

Deux doses de Mycamine ont été évaluées lors d'une étude de phase III, randomisée et à double insu visant à déterminer l'efficacité et l'innocuité du médicament comparativement à la caspofungine chez des patients atteints de candidose envahissante ou de candidémie. Les patients ont reçu par voie intraveineuse (i.v.) une perfusion quotidienne unique de Mycamine, soit de 100 mg/jour ou de 150 mg/jour, ou la caspofungine (à raison de 70 mg en dose d'attaque suivis de 50 mg en dose d'entretien). Une stratification des patients a été établie en fonction du score APACHE II (≤ 20 et > 20) et de la région géographique. Les patients atteints d'endocardite à Candida ont été exclus de l'analyse. Les résultats ont été évalués par la mesure de la réussite globale du traitement d'après la réponse clinique (résolution complète ou amélioration des signes et symptômes de l'infection, ainsi que des anomalies radiographiques de l'infection à Candida, en l'absence de traitement antifongique additionnel) et mycologique (éradication ou éradication présumée) à la fin du traitement i.v. Les décès qui sont survenus au cours du traitement i.v. à l'étude ont été considérés comme des échecs thérapeutiques.

Dans cette étude, 111 patients sur 578 (19,2 %) présentaient un score APACHE II initial > 20, et 50 patients sur 578 (8,7 %) étaient neutropéniques au départ (nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500 cellules/mm³). Le Tableau 7 présente les données sur les résultats, les rechutes et la mortalité pour la dose recommandée de Mycamine (100 mg/jour) et celle de la caspofungine.

Tableau 7 : Analyse d'efficacité : Réussite thérapeutique chez les patients atteints de candidémie ou d'une autre infection à Candida dans l'étude 03-0-192
	Mycamine 100 mg/jour n (%) Différence entre les traitements (%) (IC à 95 %)	Caspofungine 70/50 mg/jour1 n (%)
Réussite thérapeutique à la fin du traitement i.v.2	135/191 (70,7) 7,4 (-2,0; 16,3)	119/188 (63,3)
Réussite chez les patients neutropéniques au départ	14/22 (63,6)	5/11 (45,5)
Réussite en fonction du foyer infectieux Candidémie Abcès Disséminée aiguë3 Endophtalmie Choriorétinite Peau Rein Pancréas Péritoine Poumon/peau Poumon/rate Foie Abcès intra-abdominal Disséminée chronique Péritonite	116/163 (71,2) 4/5 (80) 6/13 (46,2) 1/3 0/3 1/1 2/2 1/1 1/1 0/1 0/1 0 0 0/1 4/6 (66,7)	103/161 (64) 5/9 (55,6) 5/9 (55,6) 1/1 0 0 1/1 0 0 0 0 0/2 3/5 0 2/5 (40,0)
Réussite en fonction du micro-organisme4
C. albicans C. glabrata C. tropicalis C. parapsilosis C. krusei C. guilliermondii C. lusitaniae	57/81 (70,4) 16/23 (69,6) 17/27 (63) 21/28 (75) 5/8 (62,5) 1/2 2/3 (66,7)	45/73 (61,6) 19/31 (61,3) 22/29 (75,9) 22/39 (56,4) 2/3 (66,7) 0/1 2/2
Rechutes au cours des 6 semaines5 Globales Confirmées par culture Antifongique systémique requis Décès pendant le suivi Non évaluées	49/135 (36,3) 5 11 17 16	44/119 (37) 4 5 16 19
Mortalités globales durant l'étude Mortalité durant le traitement i.v. Mortalité due à une infection fongique	58/200 (29) 28/200 (14) 7/200 (3,5)	51/193 (26,4) 27/193 (14) 7/193 (3,6)

¹70 mg en dose d'attaque le jour 1 suivis de 50 mg/jour (caspofungine).

² Tous les patients qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude présentaient une candidose envahissante ou une candidémie établies. Les patients atteints d'endocardite à Candida ont été exclus des analyses.

³ Un patient était susceptible de présenter une atteinte disséminée à > 1 organe.

⁴ Un patient était susceptible de présenter au départ une infection causée par > 1 espèce.

⁵ Patients ayant fait une rechute confirmée par culture ou requis un traitement antifongique systémique dans la période post-thérapeutique à cause d'une infection soupçonnée ou avérée à Candida. Comprend également les patients décédés ou qui n'ont pas été l'objet d'évaluations au cours du suivi.

Dans une deuxième étude de phase III, randomisée, à double insu et avec groupe parallèle, on a mesuré l'efficacité et l'innocuité de Mycamine comparativement à AmBisome chez des patients non neutropéniques et des patients neutropéniques [numération absolue des neutrophiles (NAN) < 500 cellules/mcL)] atteints de candidose envahissante ou de candidémie. Les patients ont reçu une dose quotidienne initiale de 100 mg de micafungine administrée par voie i.v. (2,0 mg/kg pour les patients pesant ≤ 40 kg) ou 3 mg/kg d'AmBisome i.v. à raison d'une perfusion d'une durée d'une heure effectuée à l'insu.

Le principal paramètre était la réussite thérapeutique d'après la réponse clinique (complète ou partielle) et mycologique (éradication ou éradication présumée) à la fin du traitement i.v. sans avoir eu recours à un autre traitement antifongique systémique. Les décès qui sont survenus au cours du traitement i.v. par le médicament à l'étude ont été considérés comme des échecs thérapeutiques.

En tout, dans cette étude, 32 patients sur 248 (12,9 %) du groupe micafungine et 25 patients sur 246 (10,2 %) du groupe AmBisome étaient neutropéniques au départ (nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500 cellules/mcL). Au début de l'étude, 61 patients sur 226 (27,0 %) du groupe micafungine et 53 patients sur 219 (24,2 %) du groupe AmBisome présentaient un score APACHE II > 20. Le Tableau 8 présente les données sur les résultats, les rechutes et la mortalité pour la dose recommandée de Mycamine (100 mg/jour) et celle d'AmBisome.

Tableau 8 : Analyse d'efficacité : Réussite thérapeutique chez les patients atteints de candidémie ou d'une autre infection à Candida dans l'étude FG-463-21-08
	Mycamine 100 mg/jour n (%)	AmBisome 3 mg/jour n (%)
Réussite thérapeutique à la fin du traitement i.v.1 Différence entre les traitements (%) (IC à 95 %) 2	156/248 (62,9) 2,3 (-5,7, 11,4)	149/246 (60,6)
Réussite thérapeutique chez les patients neutropéniques au départ3	15/32 (46,9)	11/25 (44,0)
Réussite selon le type d'infection Candidémie Candidose envahissante Réussite en fonction du foyer infectieux Abcès Sang Os Cathéter central/liée au cathéter Disséminé Endocarde Rein Péritonite	131/206 (63,6) 24/40 (60,0)   4/5 (80) 127/203 (62,6) 0/0 4/4 (100,0) 5/10 (50,0) 1/2 (50,0) 0/0 13/20 (65,0)	129/209 (61,7) 20/37 (54,1)   4/6 (66,7) 129/207 (62,3) 0/1 (0,0) 0/2 (0,0) 5/10 (50,0) 3/5 (60,0) 0/1 (0,0) 8/14 (57,1)
Réussite en fonction du micro-organisme4
C. albicans C. dubliniensis C. famata C. glabrata C. guilliermondii C. inconspicua C. intermedia C. kefyr C. krusei C. lipolytica C. lusitaniae C. non-albicans C. palmioleophila C. parapsilosis C. pelliculosa C. rugosa C. sake C. et espèces, sap C. tropicalis C. utilis Trichosporon asahii Levures et espèces, sap	67/103 (65,0) 1/1 (100,0) 3/3 (100,0) 14/30 (46,7) 4/5 (80,0) 1/1 (100,0) 0/0 0/0 4/9 (44,4) 0/0 1/1 (100,0) 0/0 0/0 30/42 (71,4) 0/0 0/2 (0,0) 0/0 3/3 (100,0) 39/66 (59,1) 1/1 (100,0) 0/1 (0,0) 1/1 (100,0)	65/109 (59,6) 1/1 (100,0) 1/1 (100,0) 8/19 (42,1) 4/5 (80,0) 0/0 2/3 (66,7) 1/2 (50,0) 5/10 (50,0) 1/1 (100,0) 1/2 (50,0) 0/1 (0,0) 0/1 (0,0) 24/38 (63,2) 0/4 (0,0) 1/1 (100,0) 2/3 (66,7) 4/7 (57,1) 39/62 (62,9) 0/1 (0,0) 0/0 3/3 (100,0)
Rechutes jusqu'à la fin de l'étude Globales Confirmées par culture Traitement antifongique systémique durant la période post-thérapeutique Décès au cours du suivi5	57/156 (36,5) 6/156 (3,8)   18/156 (11,5) 33/156 (21,2)	60/149 (40,3) 5/149 (3,4)   19/149 (12,8) 36/149 (24,2)
Mortalités globales durant l'étude Mortalité au cours du traitement i,v,6 Mortalité attribuée à une infection fongique	106/264 (40,2) 50/264 (18,9) 34/264 (12,9)	108/267 (40,4) 53/267 (19,9) 25/267 (9,4)

¹ La réussite est définie comme une réponse clinique positive (complète ou partielle) et une réponse microbiologique positive (éradication ou éradication présumée) à la fin du traitement administré à l'insu. Les patients décédés durant le traitement (du jour de la première dose au jour de la dernière dose + 1 jour), ceux qui ont raté l'évaluation et ceux qui ont atteint l'un des trois critères suivants en cas de traitement antifongique systémique furent considérés comme des échecs thérapeutiques : 1) administration préthérapeutique (dans les 72 heures de l'administration du médicament à l'étude) d'un antifongique systémique (i.v., p.o., accès i.v. central) à des fins thérapeutiques non prophylactiques pendant > 2 jours; 2) usage de tout antifongique systémique en cours de traitement pendant > 1 jour; ou 3) usage post-thérapeutique d'un antifongique systémique à des fins thérapeutiques amorcé dans les 48 heures de l'arrêt du médicament à l'étude.

² Micafungine 100 - AmBisome. IC à 95 % pour la différence en fonction de la méthode Cochran-Mantel-Haenszel servant de contrôle en cas de neutropénie au début de l'étude.

³ La neutropénie a été évaluée par le chercheur clinicien.

⁴ Un patient peut avoir présenté au départ une infection fongique causée par plus d'une espèce.

⁵ Jour du décès > jour de la dernière dose + 1 jour.

⁶ La durée du traitement i.v. s'échellonne du jour de la première dose au jour de la dernière dose +1 jour.

Traitement de la candidose oesophagienne

Tableau 9 - Résumé des données démographiques sur les patients atteints de candidose œsophagienne ayant participé aux essais cliniques de Mycamine
Sujets de l'étude (n = nombre)	Posologie, voie d'administration et durée	Âge moyen (plage)	Sexe		Race
Étude 03-7-005 : Étude de phase III, randomisée, multicentrique, multinationale, à double insu et avec groupe parallèle visant à établir la non-infériorité
n = 260	Mycamine : 150 mg/jour en une dose quotidienne par perfusion intraveineuse pendant un minimum de 14 jours ou de 7 jours après la résolution des symptômes cliniques	37,2 ± 10,59 (17,0 - 80,0)		M = 131 (50,4 %) F = 129 (49,6 %)		Noire = 176 (67,7 %) Blanche = 38 (14,6 %) Mestizo = 32 (12,3 %) Autre = 14 (5,4 %)
n = 258	Fluconazole : 200 mg/jour en une dose quotidienne par perfusion intraveineuse pendant un minimum de 14 jours ou de 7 jours après la résolution des symptômes cliniques	37,5 ± 11,16 (17,0 - 87,0)		M = 116 (45,0 %) F = 142 (55,0 %)		Noire = 178 (69,0 %) Blanche = 35 (13,6 %) Mestizo = 29 (11,2 %) Autre = 16 (6,2 %)
Étude FG463-21-09 : Étude de phase II, multicentrique, prospective, randomisée, avec témoins sous médicament de référence, à double insu et avec groupe parallèle
n = 64	Mycamine : 50 mg/jour en une dose quotidienne par perfusion intraveineuse pendant 14 jours.	33,9 ± 7,5 (19-54)		M = 30 F = 34		Noire = 31 (48,4 %) Blanche = 25 (39,1 %) Autre = 8 (12,5 %)
n = 62	Mycamine : 100 mg/jour en une dose quotidienne par perfusion intraveineuse pendant 14 jours.	36,8 ± 8,1 (24-68)		M = 26 F = 36		Noire = 33 (53,2 %) Blanche = 26 (41,9 %) Autre = 3 (4,8 %)
n = 59	Mycamine : 150 mg/jour en une dose quotidienne par perfusion intraveineuse pendant 14 jours.	36,7 ± 8,8 (23-68)		M = 33 F = 26		Noire = 30 (50,8 %) Blanche = 25 (42,4 %) Autre = 4 (6,8 %)
n = 60	Fluconazole : 200 mg/jour en une dose quotidienne par perfusion intraveineuse pendant 14 jours.	35,5 ±8,1 (19-56)		M = 28 F = 32		Noire = 32 (53,3 %) Blanche = 22 (36,7 %) Autre = 6 (10,0 %)

Résultats de l'étude

Lors de deux essais contrôlés, 763 patients atteints de candidose œsophagienne et 445 adultes atteints de candidose confirmée par endoscopie ont reçu Mycamine, tandis que 318 autres sujets ont reçu du fluconazole pendant une durée médiane de 14 jours (entre 1 et 33 jours).

Mycamine a été évalué dans le cadre d'une étude de phase III, randomisée et à double insu qui comparait 150 mg/jour de Mycamine (n = 260) à 200 mg/jour de fluconazole intraveineux (n = 258) chez des adultes présentant une candidose œsophagienne confirmée par endoscopie. La plupart des patients de cette étude souffraient d'une infection au VIH et présentaient des numérations de CD4 < 100 cellules/mm³.

Les résultats ont été évalués par endoscopie et par mesure de la réponse clinique à la fin du traitement. La guérison endoscopique a été définie comme un grade endoscopique 0, selon une échelle de 0 à 3. La guérison clinique a été définie par une résolution complète des symptômes cliniques de candidose œsophagienne (dysphagie, odynophagie et douleur rétrosternale). La guérison thérapeutique globale a été définie par la guérison tant clinique qu'endoscopique. L'éradication mycologique a été déterminée par le biais de cultures et par évaluation histologique ou cytologique de spécimens obtenus par biopsie ou brossage œsophagien lors de l'endoscopie à la fin du traitement. Comme l'illustre le Tableau 10 ci-dessous, la guérison endoscopique, la guérison clinique et la guérison thérapeutique globale, de même que l'éradication mycologique ont été comparables chez les patients des groupes traités par Mycamine et fluconazole.

Tableau 10 : Résultats endoscopiques, cliniques et mycologiques dans la candidose œsophagienne en fin de traitement
Résultats du traitement*	Mycamine 150 mg/jour n = 260	Fluconazole 200 mg/jour n = 258	% différence † (IC à 95 %)
Guérison endoscopique	228 (87,7 %)	227 (88,0 %)	-0,3 % (-5,9, +5,3)
Guérison clinique	239 (91,9 %)	237 (91,9 %)	0,06 % (-4,6, +4,8)
Guérison thérapeutique globale	223 (85,8 %)	220 (85,3 %)	0,5 % (-5,6, +6,6)
Éradication mycologique	141/189 (74,6 %)	149/192 (77,6 %)	-3,0 % (-11,6, +5,6)

*Les résultats endoscopiques et cliniques ont été mesurés dans une population en intention de traiter modifiée, y compris tous les patients randomisés qui ont reçu ≥ 1 dose du traitement expérimental. Les résultats mycologiques ont été déterminés auprès de la population selon protocole (évaluable), y compris des patients atteints de candidose œsophagienne avérée qui ont reçu au moins dix doses du médicament à l'étude et n'ont commis aucune infraction majeure au protocole.

†Calculée selon le rapport Mycamine - fluconazole

La plupart des patients (96 %) de cette étude étaient porteur de Candida albicans au départ. L'efficacité de Mycamine a été évaluée chez moins de dix patients porteurs d'autres souches de Candida que C. albicans, la plupart ont été isolées concomitamment avec C. albicans.

La rechute a été évaluée deux puis quatre semaines après le traitement chez les patients qui présentaient une guérison thérapeutique globale à la fin du traitement. La rechute était définie par une récurrence des symptômes cliniques ou des lésions endoscopiques (grade endoscopique > 0). On n'a noté aucune différence statistiquement significative quant aux taux de rechutes après deux ou quatre semaines suivant le traitement chez les patients des groupes traités par Mycamine et fluconazole, comme l'illustre le Tableau 11 ci-dessous.

Tableau 11 : Rechute de la candidose œsophagienne à la semaine 2 et jusqu'à la semaine 4 suivant le traitement chez des patients présentant une guérison thérapeutique globale en fin de traitement
Rechutes	Mycamine 150 mg/jour n = 223	Fluconazole 200 mg/jour n = 220	% Différence* (IC 95%)
Rechutes† à la semaine 2	40 (17,9 %)	30 (13,6 %)	4,3 % (- 2,5, 11,1)
Rechutes† jusqu'à la semaine 4 (cumulative)	73 (32,7 %)	62 (28,2 %)	4,6 % (- 4,0, 13,1)

* Calculée selon le rapport Mycamine - fluconazole; n = nombre de patients présentant une guérison thérapeutique globale (tant clinique qu'endoscopique en fin de traitement).

^† Les rechutes incluaient les patients décédés ou perdus de vue et ceux qui ont reçu des antifongiques par voie systémique après leur traitement.

Au cours de cette étude, 459 patients sur 518 (88,6 %) souffraient de candidose oropharyngée en plus de candidose œsophagienne au départ. À la fin du traitement, 192 patients traités par Mycamine sur 230 (83,5 %) et 188 patients traités par fluconazole sur 229 (82,1 %) ont connu une résolution de leurs signes et symptômes de candidose oropharyngée. Parmi ces patients, 32,3 % du groupe sous Mycamine et 18,1 % de ceux sous fluconazole (différence entre les traitements = 14,2 %; intervalle de confiance à 95 % [5,6, 22,8]) ont présenté une rechute symptomatique à la semaine 2 suivant le traitement. Les rechutes incluaient les patients qui sont décédés ou qui ont été perdus de vue et ceux qui ont reçu des antifongiques par voie systémique durant la période suivant leur traitement. Les rechutes cumulatives à la semaine 4 suivant le traitement ont été de 52,1 % pour le groupe sous Mycamine et de 39,4 % pour le groupe sous fluconazole (différence entre les traitements = 12,7 %, intervalle de confiance à 95 % [2,8, 22,7]).

Prophylaxie des infections à Candida chez des receveurs de transplantations de cellules souches hématopoïétiques

Aspect démographique de l'étude et organisation de l'essai

Tableau 12 : Résumé des données démographiques d'un essai clinique de Mycamine en prophylaxie des infections fongiques
Sujets de l'étude (n = nombre)	Posologie, voie d'administration et durée	Âge moyen	Sexe	Race
Étude 98-0-050 : Étude comparative de phase III, randomisée et à double insu
n = 425	Mycamine : 50 mg/jour en une dose quotidienne administrée par perfusion intraveineuse pendant un maximum de 42 jours.	43,2 ± 17,12	M = 253 (59,5 %) F = 172 (40,5 %)	Blanche = 387 Noire = 30 Autre = 8
n = 457	Fluconazole : 400 mg/jour en une dose quotidienne administrée par perfusion intraveineuse pendant un maximum de 42 jours.	41,9 ± 17,11	M = 274 (60,0 %) F = 183 (40,0 %)	Blanche = 441 Noire = 37 Autre = 9

Résultats de l'étude

Lors d'une étude randomisée à double insu, Mycamine (50 mg i.v., une fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg i.v., une fois par jour) chez 882 patients devant subir une transplantation de cellules souches autologue ou syngénique (46 %) ou allogénique (54 %). Le statut de la néoplasie sous-jacente des patients au moment de la randomisation était : 365 patients (41 %) présentant une maladie évolutive, 326 patients (37 %) en rémission et 195 patients (22 %) en rechute. Les maladies sous-jacentes les plus fréquentes au départ chez les 476 receveurs de transplantations allogéniques étaient : leucémie myélogène chronique (22 %), leucémie myélogène aiguë (21 %), leucémie lymphocytaire aiguë (13 %) et lymphome non hodgkinien (13 %). Chez les 404 receveurs de transplantations autologues et syngéniques, les maladies sous-jacentes les plus courantes au départ étaient: myélomes multiples (37,1 %), lymphomes non hodgkiniens (36,4 %) et maladie de Hodgkin (15,6 %). Au cours de l'étude, 198 receveurs de transplantation sur 882 (22,4 %) ont présenté une réaction du greffon contre l'hôte et 475 receveurs sur 882 (53,9 %) ont reçu des médicaments immunosuppresseurs pour le traitement ou la prévention de ce type de réactions.

Le médicament de l'étude a été maintenu chez les patients jusqu'au retour des neutrophiles à une numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 500 cellules/mm³ ou jusqu'à 42 jours suivant la transplantation. La durée moyenne d'administration du médicament a été de 18 jours (entre 1 et 51 jours).

La réussite du traitement prophylactique a été définie par l'absence d'infection fongique systémique avérée, probable, ou soupçonnée jusqu'à la fin du traitement (en général 18 jours) et l'absence d'une infection fongique systémique avérée ou probable jusqu'à la fin de la période de quatre semaines suivant le traitement. Un diagnostic d'infection fongique systémique soupçonnée était posé chez les patients présentant une neutropénie (NAN < 500 cellules/mm³), une fièvre persistante ou récurrente (avec NAN < 500 cellules/mm³) d'étiologie inconnue et absence de réponse à une antibiothérapie à large spectre d'une durée d'au moins 96 heures. Une fièvre persistante était définie par la présence pendant quatre jours consécutifs d'une température supérieure à 38 ºC. Une fièvre récurrente était définie par la présence pendant au moins une journée de température ≥ 38,5 ºC après avoir connu au moins un épisode de température > 38 ºC ou le fait d'avoir présenté pendant deux jours des températures > 38 ºC après avoir connu au moins un épisode de température > 38 ºC. Les receveurs de transplantations qui sont décédés ou qui ont été perdus de vue en cours d'étude ont été considérés comme des échecs du traitement prophylactique.

La réussite du traitement prophylactique a été documentée chez 80,7 % des receveurs qui ont été traités par Mycamine et chez 73,7 % des receveurs qui ont été traités par fluconazole (différence de 7,0 %, IC à 95 % [1,5; 12,5]), comme l'illustre le monter le Tableau 13, avec d'autres paramètres de l'étude. Un traitement antifongique systémique post-thérapeutique a été administré à 42 % des sujets des deux groupes.

Le nombre d'éclosions d'infections à Candida avérées a été de 4 (0,9 %) dans le groupe sous Mycamine et de 2 dans le groupe sous fluconazole.

L'efficacité de Mycamine contre les infections causées par des champignons autres que Candida n'a pas été établie.

Tableau 13 : Résultats d'une étude clinique sur la prophylaxie des infections à Candida chez des receveurs de transplantations de cellules souches hématopoïétiques
Résultats du traitement prophylactique	Mycamine 50 mg/jour (n = 425)	Fluconazole 400 mg/jour (n = 457)
	Probable/avérée	Probable/avérée
Réussite*	343 (80,7 %)	337 (73,7 %)
Échec :	82 (19,3 %)	120 (26,3 %)
Tous les décès1 Infection fongique avérée/probable avant le décès	18 (4,2 %) 1 (0,2 %)	26 (5,7 %) 3 (0,7 %)
Infection fongique avérée/probable (ne causant pas la mort)1	6 (1,4 %)	8 (1,8 %)
Infection fongique soupçonnée2	53 (12,5 %)	83 (18,2 %)
Patients perdus de vue	5 (1,2 %)	3 (0,7 %)

* Définie par l'absence d'infection fongique avérée, probable ou soupçonnée jusqu'à la fin du traitement et absence d'infection avérée ou probable à la fin des quatre semaines de la période post-thérapeutique. Différence (Mycamine - fluconazole) : + 7,0 % (IC à 95 % [1,5, 12,5])

¹Jusqu'à la fin de l'étude (4 semaines après le traitement)

²Jusqu'à la fin du traitement

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La pharmacocinétique humaine de la micafungine a été étudiée chez des sujets en bonne santé, des receveurs de transplantation de cellules souches hématopoïétiques et des patients atteints de candidose œsophagienne jusqu'à concurrence d'une dose quotidienne maximum de 8 mg/kg de masse corporelle. Le lien entre l'aire sous la courbe (ASC) et la dose de micafungine a été linéaire avec toutes les doses quotidiennes allant de 50 mg à 150 mg et de 3 mg/kg à 8 mg/kg de masse corporelle. La pharmacocinétique détaillée pour certains groupes de patients importants et certaines populations particulières a été décrite précédemment à la section Action et pharmacologie clinique.

MICROBIOLOGIE

Activité in vitro

La micafungine a manifesté une activité in vitro contre C. albicans, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. krusei, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. pelliculosa et C. tropicalis. Les méthodes d'analyses de sensibilité standardisées pour les inhibiteurs de la synthèse du 1, 3- β-D-glucan n'ont pas été établies et les résultats des analyses de sensibilité ne sont pas en corrélation avec les résultats cliniques.

Activité in vivo

La micafungine sodique a révélé une activité dans le cadre de modèles muqueux et murins disséminés de candidose. La micafungine sodique, administrée à des souris immunodéprimées dans le cadre de modèles de candidose disséminés, a prolongé la survie ou diminué le fardeau mycologique.

Résistance au médicament

On a décelé des mutants de Candida affichant une sensibilité réduite à la micafungine chez certains patients durant le traitement, ce qui donne à penser que le développement d'une résistance au médicament est une possibilité. L'incidence d'une résistance au médicament dans divers isolats cliniques d'espèces de Candida n'a pas été définie.

TOXICOLOGIE

Les doses fortes de micafungine sodique (5 à 8 fois la plus forte dose recommandée chez l'humain selon les comparaisons en fonction de l'ASC) ont été associées à des anomalies irréversibles du foie lorsqu'elles sont administrées sur des périodes de 3 à 6 mois, anomalies qui pourraient être évocatrices de processus précancéreux.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Dans le contexte d'une étude d'évaluation de la toxicologie du produit administré à des rats par voie intraveineuse sur une période de six mois, des carcinomes et des adénomes hépatiques ont été observés au cours de la période de récupération de 18 mois sans micafungine sodique dont l'objectif était l'évaluation de la réversibilité des lésions hépatocellulaires.

Les rats qui ont reçu la micafungine sodique pendant trois mois à raison de 32 mg/kg/jour (soit 8 fois la plus forte dose recommandée chez l'humain [150 mg/jour] selon les comparaisons en fonction de l'ASC), ont présenté des plaques/zones colorées, des hépatocytes multinucléés et des foyers cellulaires altérés lesquels ont été notés un et trois mois après la période de récupération, alors que les adénomes ont été observés 20 mois après la période de récupération. Des rats soumis à la même dose de micafungine sodique pendant six mois ont présenté des adénomes après une période de récupération de 12 mois; à la suite d'une période de récupération de 18 mois, on a relevé une incidence accrue d'adénomes et, en plus, on a décelé des carcinomes. Une dose plus faible de micafungine sodique (équivalant à 5 fois l'ASC chez l'humain) administrée pendant six mois au cours de cette étude chez des rats a donné lieu à une moindre incidence d'adénomes et de carcinomes après une période de récupération de 18 mois. La durée d'administration de la micafungine dans ces études sur le rat (3 ou 6 mois) est supérieure à la durée habituelle d'administration de Mycamine chez l'humain, qui est normalement inférieure à un mois dans le cas du traitement de la candidose œsophagienne, mais qui peut dépasser un mois dans le cas de la prophylaxie d'infections à Candida.

Bien que l'augmentation des carcinomes observée dans l'étude de six mois chez le rat n'ait pas atteint le seuil de significativité statistique, la persistance de foyers hépatocellulaires altérés subséquemment à l'administration de micafungine et la présence d'adénomes et de carcinomes au cours des périodes de récupération dénotent un lien de causalité entre la micafungine sodique et la présence de foyers hépatocellulaires altérés et de néoplasmes hépatiques. Aucune étude de la cancérogenèse de Mycamine chez des animaux observés durant toute leur vie n'a été menée, et l'on ignore si les néoplasmes hépatiques relevés chez les rats traités se produisent dans d'autres espèces ou s'il existe une dose-seuil pour cet effet.

La micafungine sodique ne s'est pas révélée mutagène ou clastogène lorsqu'elle a été évaluée lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo standard (p. ex., réversion bactérienne, S. typhimurium, E. coli; aberration chromosomique et test intraveineux du micronoyau de la souris).

RÉFÉRENCES

1. De Wet NT, Bester AJ, Viljoen JJ. et al., A randomized, double blind, comparative trial of micafungin (FK463) vs. fluconazole for the treatment of oesophageal candidiasis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 899-907


2. De Wet N, Llanos-Cuentas A, Suleiman J. et al., A Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Dose-Response Study of Micafungin Compared with Fluconazole for the Treatment of Esophageal Candidiasis in HIV-Positive Patients. Clinical Infectious Diseases 2004; 39:842-9


3. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for Candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomized double-blind trial. Lancet. 2007 May 5;369(9572):1519-27.


4. Pappas PG, Rotstein CMF, Betts RF, et al., Micafungin versus Caspofungin for Treatment of Candidemia and Other Forms of Invasive Candidiasis. Clinical Infectious Diseases 2007 Oct 1;45(7):883-93.


5. van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan D, et al., Micafungin versus Fluconazole for Prophylaxis against Invasive Fungal Infections during Neutropenia in Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clinical Infectious Diseases 2004; 39:1407-16

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

^PrMycamine^MD

Micafungine sodique pour injection

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d'une « monographie de produit » publiée à la suite de l'approbation de la vente au Canada de Mycamine et s'adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n'est qu'un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au sujet de Mycamine. Pour toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d'utiliser ce médicament :

Votre médecin vous a prescrit Mycamine pour traiter une des infections fongiques de différents types décrites ci-dessous.

• Mycamine est utilisé pour traiter certaines infections fongiques de l'œsophage (le tube qui relie la bouche à l'estomac). Ces infections sont appelées candidoses œsophagiennes et sont causées par un organisme appelé Candida (champignon). Les sujets en bonne santé sont habituellement porteurs de Candida dans leur bouche et leur gorge sans effet négatif. Une infection survient lorsque la résistance de l'organisme est affaiblie.
• Mycamine est utilisé pour traiter les patients atteints de certaines infections fongiques causées par Candida, notamment la candidémie, ainsi que d'autres infections à Candida comme le médecin l'aura établi.
• Mycamine est utilisé pour favoriser la prévention des infections fongiques à Candida chez les patients qui doivent subir une transplantation de cellules souches.

Mycamine n'a pas été étudié pour le traitement d'autres types d'infections fongiques.

Les effets de ce médicament :

Mycamine est un antifongique qui appartient à une classe de médicaments appelés échinocandines. Mycamine interfère avec la fabrication d'un élément (polysaccharide glucan) de la paroi cellulaire fongique qui est nécessaire au maintien de la vie et à la croissance du champignon. Les cellules fongiques exposées à Mycamine présentent des parois cellulaires incomplètes ou défectueuses, ce qui les rend fragiles et incapables de proliférer.

Les circonstances où il est déconseillé d'utiliser ce médicament :

N'utilisez pas Mycamine si vous êtes allergique à ce médicament, à d'autres échinocandines ou à l'un des ingrédients que renferme Mycamine (voir Les ingrédients non médicinaux importants sont :).

Utilisation chez les enfants :

Mycamine ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de moins de 18 ans.

L'ingrédient médicinal est :

Micafungine sodique

Les ingrédients non médicinaux importants sont :

Lactose, acide citrique et/ou hydroxyde de sodium

Il s'agit d'une liste complète de tous les ingrédients non médicinaux.

Les formes posologiques sont :

Mycamine pour injection (micafungine sodique) est présenté sous forme de poudre stérile pour injection dans des fioles de verre renfermant 25 mg, 50 mg ou 100 mg de micafungine sodique.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes :

• L'utilisation de Mycamine peut parfois causer de graves réactions allergiques, y compris le choc (voir Effets secondaires).
• De graves problèmes du foie, y compris une inflammation du foie ou une aggravation de l'insuffisance hépatique (voir Effets secondaires).
• Mycamine peut causer des problèmes rénaux, une insuffisance rénale ou des anomalies aux tests de fonction rénale.
• Mycamine peut causer la destruction des globules rouges du sang aussi appelée hémolyse ou anémie hémolytique.

Grossesse et allaitement :

Mycamine n'a pas été étudié auprès de femmes enceintes. Mycamine ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins que le médecin ne détermine que l'avantage potentiel surclasse le risque potentiel pour le fœtus.

On ignore si Mycamine est excrété dans le lait maternel. Vous devez discuter de cette éventualité avec votre médecin.

Utilisation chez les patients ayant des problèmes de foie :

Les patients qui ont des problèmes de foie peuvent nécessiter une surveillance supplémentaire de leur médecin qui vérifiera la fonction hépatique. Assurez-vous d'aviser votre médecin si vous souffrez ou avez souffert de problèmes de foie.

AVANT d'utiliser Mycamine, assurez-vous de parler à votre médecin ou à votre pharmacien si :

• Vous prenez ou prévoyez prendre d'autres médicaments, y compris vendus sans ordonnance;
• Vous avez des problèmes de foie;
• Vous êtes enceinte;
• Vous allaitez;
• Vous êtes allergique à l'un ou l'autre des ingrédients de Mycamine.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Mycamine et d'autres médicaments peuvent interagir les uns avec les autres. Avisez votre professionnel de la santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris les médicaments vendus avec ou sans ordonnance, les vitamines et les suppléments dérivés de plantes médicinales. Il est particulièrement important de mentionner à votre professionnel de la santé si vous prenez :

• sirolimus (Rapamune)
• nifédipine (Adalat)
• itraconazole (Sporanox)
• amphotéricine B

Les doses de ces médicaments peuvent devoir être diminuées pendant que vous recevez Mycamine.

COMMENT UTILISER CE MÉDICAMENT

Dose habituelle pour adultes :

La dose et la posologie du traitement seront établies par votre médecin qui surveillera votre réponse et l'évolution de votre état de santé. Mycamine doit être administré une fois par jour en perfusion intraveineuse lente, échelonnée sur environ une heure.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES CORRECTIVES

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE
Symptôme / effet	Consultez votre médecin		Cessez de prendre le médicament et téléphonez à votre médecin ou votre pharmacien
	Seulement pour les effets secondaires graves	Dans tous les cas
Courants
Inflammation des veines (phlébite, thrombophlébite)		✓
Problèmes de foie (teinte jaune de la peau)		✓
Rares
Réactions allergiques graves et symptômes tels qu'éruptions cutanées sévères, démangeaisons, enflure des mains et des pieds, gêne respiratoire			✓

Tout médicament peut produire des effets imprévus ou indésirables appelés effets secondaires.

Les effets secondaires courants de Mycamine incluent éruptions cutanées, confusion mentale, nausées, vomissements, démangeaisons, enflure du visage, fièvre, fatigue et dilatation des vaisseaux sanguins (vasodilatation). Mycamine peut aussi causer des réactions au point d'injection telles que l'inflammation des veines.

D'autres effets indésirables liés au médicament ont été rapportés, notamment : anémie, baisse de la numération des globules blancs, douleur abdominale, douleur au point d'injection, démangeaisons, gêne respiratoire, enflure des mains, des chevilles ou des pieds, dysfonction du foie, troubles du sommeil et altérations de certains résultats d'analyses sanguines. Des réactions allergiques gravissimes ont été signalées, quoique rarement, durant l'administration de Mycamine.

D'autres effets secondaires peuvent survenir, quoique rarement, et, comme avec tout médicament prescrit, certains effets secondaires peuvent être graves. Informez-vous auprès de votre médecin ou de votre pharmacien. Avisez votre médecin rapidement si l'un de ces symptômes ou d'autres symptômes inhabituels se manifestent.

Cette liste d'effets secondaires n'est pas exhaustive. Pour tout effet inattendu ressenti lors de la prise de Mycamine, veuillez communiquer avec votre médecin.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver entre 15 à 30 ºC. Protéger de la lumière.

SIGNALISATION DES EFFETS SECONDAIRES SOUPÇONNÉS Pour surveiller l'innocuité des médicaments, par l'entremise de son Programme Canada Vigilance, Santé Canada recueille des renseignements sur les effets secondaires graves et inattendus des médicaments. Si vous croyez que vous avez une réaction inattendue ou grave à ce médicament, vous pouvez en faire mention à Canada Vigilance : Téléphone sans frais : 1 866 234-2345 Sans frais d'interurbain : 1-866-678-6789 En ligne : www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/index-fra.php Par courriel : CanadaVigilance@hc-sc.gc.ca Par courrier courant Bureau national de Canada Vigilance Division de l'information sur l'innocuité et l'efficacité des produits de santé commercialisés Direction des produits de santé commercialisés Direction générale des produits de santé et des aliments Santé Canada Pré Tunney, IA : 0701C Ottawa ON K1A 0K9 ou Astellas Pharma Canada, Inc. Téléphone sans frais : 1 888 338-1824 Télécopieur sans frais : 1 866 493-3419 Par courrier courant Astellas Pharma Canada, Inc. 675, chemin Cochrane, bureau 500 Tour ouest Markham, Ontario L3R 0B8 REMARQUE : Pour de plus amples renseignements sur la prise en charge des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre fournisseur de soins de santé avant d'aviser Canada Vigilance. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut trouver ce document et la monographie complète du produit, rédigés pour les professionnels de la santé, à l'adresse suivante :

http://www.astellas.com/ca/fr/

ou en communiquant avec le promoteur, Astellas Pharma Canada, Inc., au :

1 888 338-1834

Ce dépliant a été rédigé par Astellas Pharma Canada, Inc.

Dernière révision : le 2 Septembre 2008.

Mycamine est une marque déposée de Astellas Pharma Canada, Inc.